中华人民共和国农业部公告

第2586号

　　为规范农药残留标准制定工作，科学评价农药对人类健康的安全风险，农业部制定了《农药急性参考剂量制定指南》，经第二届国家农药残留标准审评委员会第三次全体会议审议通过，现予公布施行。

农业部

2017年9月30日

农药急性参考剂量制定指南

　　一、目的和范围

　　为规范农药残留标准制定工作，科学评价农药对人类健康的安全风险，制定本指南。

　　本指南适用于有阈值效应农药的急性参考剂量制定。

　　二、术语和定义

　　(一)急性参考剂量(acute reference dose, ARfD)

　　人类在24小时或更短时间内，通过膳食或饮水摄入某物质，而不产生可检测到的危害健康的估计量，以每千克体重可摄入的量表示，单位为mg/kg bw。

　　(二)未观察到有害作用剂量水平(no-observed-adverse- effect level, NOAEL)

　　在规定的试验条件下，用现有技术手段或检测指标，未能观察到与染毒有关的有害效应的受试物最高剂量或浓度。

　　(三)观察到有害作用最低剂量水平(lowest-observed- adverse-effect level，LOAEL)

　　在规定的试验条件下，用现有技术手段或检测指标，观察到与染毒有关的有害效应的受试物最低剂量或浓度。

　　(四)基准剂量(benchmark dose, BMD)

　　通过剂量-反应曲线获得的，与背景值相比，达到预先确定的有害效应发生率(通常为1% ~ 10%)所对应的剂量。一般用95%可信限区间的下限值，即基准剂量可信下限(benchmark dose lower confidence limit, BMDL)。

　　(五)不确定系数(uncertainty factor, UF)

　　在制定农药急性参考剂量(ARfD)时，存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性，为了减少上述不确定性，一般将从实验动物毒性试验中得到的数据缩小一定的倍数得出ARfD，这种缩小的倍数即为不确定系数。

　　三、农药急性参考剂量制定程序

　　(一)全面评价农药毒性

　　制定ARfD应首先全面评价农药的毒性。一般根据提交的农药登记毒理学报告等资料，对农药的毒理学特征进行全面分析和评估，掌握农药的全部毒性信息。

　　(二)判定是否需要制定ARfD

　　符合以下条件之一的可以不制定ARfD：

　　——剂量达500mg/kg时，没有出现急性染毒相关的毒性作用;

　　——单次经口染毒试验中，剂量达1000 mg/kg时，没有出现染毒相关的死亡;

　　——急性染毒试验中，动物仅发生死亡，但是死亡的原因与人类暴露不相关。

　　(三)制定ARfD

　　在全面评价和分析农药的毒性特征后，如果认为应制定ARfD，可按以下步骤进行：

　　1.确定NOAEL或BMDL

　　(1)选择与急性暴露相关的终点。在全面评价毒性资料的基础上，选择与一次(或一天)染毒最相关的毒理学终点。常见的可能与制定ARfD有关的毒理学终点包括：临床体征变化、体重变化、摄食和饮水量变化、死亡、高铁血红蛋白症、神经毒性、致畸作用和发育毒性等。应尽量利用现有毒理学数据提供的相关信息，如在短期重复染毒试验中观察到的急性毒性作用，特别是试验开始阶段观察到的有关变化。

　　(2)判定敏感终点。根据相关终点选择合适的试验，该试验中相关终点应进行充分的检查和评价，以判定与人最相关的最敏感终点。

　　(3)确定NOAEL。根据最敏感终点，确定相应的NOAEL，作为制订ARfD的基础。

　　(4)用BMDL代替NOAEL。如有合适的剂量-反应模型、或无法确定NOAEL，或农药短期膳食暴露量与ARfD接近时，可用BMD方法来推导ARfD。一般用BMDL代替NOAEL。

　　2.选择不确定系数

　　在推导ARfD时，存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性，可采用不确定系数来减少上述不确定性。

　　不确定系数一般为100，即将实验动物的数据外推到一般人群(种间差异)以及从一般人群推导到敏感人群(种内差异)时所采用的系数。种间差异系数和种内差异的系数分别为10。

　　选择不确定系数时，除种间差异和种内差异外，还要考虑毒性资料的质量和可靠性以及有害效应的性质等因素，再结合具体情况和有关资料，对不确定系数进行适当的放大或缩小。如：当实验动物在不产生母体毒性的剂量而出现致畸作用时，通常增加10倍不确定系数;当有可靠资料，如可靠的人群资料时，可以根据实际情况对种间差异的不确定系数进行调整。

　　选择不确定系数时，应针对每种农药的具体情况进行分析和评估，并充分利用专家的经验。虽然存在多个不确定性因素，甚至在数据严重不足的情况下，不确定系数最大一般也不超过10000。推导ARfD过程中的不确定性来源及系数见表1。

　　表1 推导ARfD过程中的不确定性来源及系数

　　3.计算ARfD

　　确定NOAEL或BMDL后，再除以适当的不确定系数，即可得到ARfD。ARfD计算公式如下：

　　ARfD =NOAEL/UF 或ARfD =BMDL/UF

　　四、制定农药急性参考剂量

　　应注意的有关问题

　　(一)一般情况下，一种农药制定一个ARfD。在有些情况下，可能需要针对不同人群制定相应的ARfD，如一个针对普通人群，其他针对特殊人群(如儿童等敏感人群)。

　　(二)某些情况下，可能还要针对作物中出现并且被包含在残留定义中，或在人体中出现但在毒理学动物试验中没有检测到的主要代谢物(如这些代谢物可能出现急性毒性，且与母体化合物的毒性特性不一致)制定相应的ARfD。

　　(三)若按本指南推导出的ARfD低于已经制定的ADI，则应该考虑是否需要修订ADI。如果经过评价后认为没有理由修订ADI，则取ADI值作为ARfD值。

　　(四)当所制定的ARfD比较保守，且经过短期膳食风险评估后认为存在健康风险，可考虑对ARfD进行精确化，如补充特定的急性染毒毒性试验等。